形似微型机器人的噬菌体是细菌的“天然猎手”。 （华大供图）

消灭细菌，抗生素早已不是唯一解，甚至还带来全球公共卫生问题。而在大自然中广泛存在的噬菌体，可谓细菌的“天然猎手”。近日，深圳华大生命科学研究院主导开发的“一锅法”噬菌体基因组工程平台，突破了基因组的合成和激活两大关键技术，并大大简化了步骤、提高了效率、降低了成本，为改造和合成噬菌体铺平道路。

相关成果于5月23日发表于《细胞》子刊。

噬菌体：强大的“细菌猎手”

目前，抗生素滥用导致的耐药性成为了一个严重的全球性问题，细菌通过与药物的不断抗争增强了抗药性，越来越多对药物“刀枪不入”的超级细菌随之产生。

现在，应对抗生素耐药性泛滥、抗击耐药菌感染有了一个更有针对性的方案——噬菌体疗法。

噬菌体长得有点科幻，形似微型机器人，它广泛存在于我们所处的环境和身体中，能够杀灭细菌这种原核生物，却不会侵袭真核生物，是天然的“细菌猎手”。

据介绍，噬菌体疗法具有特异性强、种类丰富、副作用少等独特的优势。早在20世纪初，它就被法国医生德赫雷尔发现并应用于临床治疗痢疾和霍乱。如今，东欧噬菌体疗法应用仍十分普遍，美国、澳大利亚、法国、比利时也已将噬菌体应用于临床治疗，我国以上海市公共卫生临床中心和深圳市第三人民医院为代表也已成功利用噬菌体治愈患者。

神奇的工程：噬菌体“烹饪”技术

在噬菌体疗法发展的过程中，为让治疗更有针对性，人们也开始通过合成生物学，对天然噬菌体进行编辑。此次研发的“一锅法”平台就是如此。

据悉，华大研究院、中科院深圳先进院、中南大学湘雅医院、深圳市第三人民医院团队参与研究，创新性地利用模式菌株为跳板，将重组、筛选、激活多个步骤集中为一体，可一次实现基因组长达156 Kb的噬菌体构建，大大降低了噬菌体基因组工程的门槛和难度、提高了效率和通量，同时降低实验成本与安全风险，为改造和合成噬菌体提供了便利。

在具体技术上，华大相关负责人以“用锅做菜”来比喻。

在该平台中，跳板宿主扮演了“锅”的角色，并自带激活系统；噬菌体基因组的DNA片段是“菜”的原料；而基因编辑等技术则是做“菜”的“炊具”。

在此基础上，科学家们开发了两种“烹饪”方式，分别为“从头合成”和“局部编辑”。通过“从头合成”来烹饪，借助“炊具”Red同源重组系统将“锅”中的多个噬菌体基因片段重组成完整基因组，再利用“锅”的激活系统，将从头组装得到的基因组“烹制”为有活性的噬菌体颗粒。

“这种‘烹饪’方式避免了体内外组装等耗时的工作，也不需要对噬菌体的高毒力天然宿主进行基因操作，既降低了生物安全风险，又能以简便、经济的方式实现基因组组装、编辑和激活，从而大大提升工程噬菌体的产出效率。”该负责人表示。

目前通过该平台激活的噬菌体，能够靶向侵袭包括肺炎克雷伯菌、肠炎沙门氏菌、绿脓假单胞菌和鲍曼不动杆菌在内的四种临床常见致病菌。随着更多跳板宿主的开发，该平台也将覆盖更多种噬菌体，帮助抗击多重耐药菌，造福患者。